Атрипла таблетки (600 мг+200 мг+245 мг) 30 штук (покрытые оболочкой) в Братске

Атрипла

Тенофовир+Эмтрицитабин+Эфавиренз (Tenofovirum+Emtricitabinum+Efavirenzum)

противовирусное ВИЧ средство

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "123" на одной из сторон.

J05AR06. Тенофовир дизопроксил+Эмтрицитабин+Эфавиренз

1 таблетка содержит:

- действующие вещества: тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг (что соответствует 245 мг тенофовира дизопроксила), эмтрицитабин 200 мг и эфавиренз 600 мг;

- вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 108,0 мг, гидроксипропилцеллюлоза 38,4 мг, магния стеарат 23,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 268,1 мг, натрия лаурилсульфат 12 мг,

- оболочка таблетки: Опадрай II розовый 46,5 мг, содержащий краситель железа оксид черный (0,05%), краситель железа оксид красный (0,92%), макрогол 3350 (20,2%), поливиниловый спирт (40%), тальк (14,8%), титана диоксид (24,03%).

Лечение ВИЧ-1 инфекции, у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более трех месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

- Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

- Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

- Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина, эргоновина, метилэргоновина) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

- Одновременный прием вориконазола (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

- Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

- у пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Особые указания"), у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2 (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");

- у пациентов, имеющих психические заболевания в анамнезе (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов с указаниями на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе - хронический активный гепатит В или С (см. раздел "Особые указания");

- у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, если требуется коррекция дозы препарата Атрипла или других препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), включая:

лекарственные препараты, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции;

другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеазы: дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, или комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир; и маравирок;

лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С: боцепревир, телапревир;

гиполипидемические лекарственные средства: аторвастатин, правастатин, симвастатин;

противосудорожные лекарственные препараты (антиконвульсанты): карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium: кларитромицин, рифабутин, рифампицин;

противогрибковые препараты: итраконазол или позаконазол;

средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин);

гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и импланты).

Метадон для лечения опиатной зависимости.

Сертралин для лечения депрессии.

Бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов: дилтиазем.

Иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантанта, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус.

Варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов.

Экстракты Гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения).

Беременность

Эфавиренз: согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовир: имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов препарата Атрипла свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат Атрипла не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим, препарат Атрипла не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Атрипла на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира не выявлено.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния на способность управления автомобилем и работы с механизмами не проводились.

Однако на фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и использование механизмов.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза препарата Атрипла - 1 таблетка в сутки (для приема внутрь). Рекомендуется прием препарата Атрипла натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы, рекомендуется прием препарата перед сном. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя разжевывать таблетки.

Если опоздание в приеме препарата Атрипла составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять дозу препарата Атрипла и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме препарата Атрипла составило более 12 часов и приближается время обычного приема препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а прием следующей таблетки осуществляется в обычное время и продолжается обычный режим дозирования.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Атрипла необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота более, чем через 1 час после приема препарата Атрипла нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Атрипла, пациента следует перевести на прием препаратов эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир в виде монокомпонентов.

При прекращении терапии препаратом Атрипла необходимо учитывать такие особенности, как длительный период полувыведения эфавиренза и продолжительный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

Коррекция дозы:

- Если необходим одновременный прием препарата Атрипла с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше, может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сутки (до 800 мг).

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, но применение препарата у пациентов пожилого возраста рекомендуется с осторожностью.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом Атрипла. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом может проводиться без коррекции рекомендованной дозы Атрипла.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме препарата Атрипла или в виде монокомпонентных препаратов.

Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом препарата Атрипла, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат Атрипларекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена препарата Атрипла у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В, может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Атрипла и в рутинной клинической практике, а также при применении препаратов на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами препарата Атрипла, к которым отнесено возникновение данной НЛР. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости (см. Таблицу 1).

Частоту определяли следующим образом: очень часто (>/=1/10), часто (от >/=1/100 до <1/10), нечасто (от >/=1/1000 до <1/100) или редко (от >/=1/10000 до <1/1000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом препарата Атрипла, и не наблюдавшиеся при применении препаратов на основе монокомпонентов, включают:

Часто: анорексия

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия

Таблица 1: НЛР, ассоциированные с приемом препарата Атрипла и относящиеся к препаратам на основе монокомпонентов.

+------------------------------------------------------------------+
¦         ¦                        Атрипла                         ¦
¦         +--------------------------------------------------------¦
¦         ¦     Эфавиренз     ¦   Эмтрицитабин   ¦    Тенофовир    ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:               ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто    ¦                   ¦нейтропения       ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦                   ¦анемия1           ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны иммунной системы:                            ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто    ¦                   ¦аллергическая     ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦реакция           ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦гиперчувствитель-  ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦ность              ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания:                    ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦                   ¦                  ¦гипофосфатемия2  ¦
¦часто    ¦                   ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Часто    ¦гипертриглицериде- ¦гипергликемия,    ¦                 ¦
¦         ¦мия3               ¦гипертриглицериде-¦                 ¦
¦         ¦                   ¦мия               ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦гиперхолестеринеми-¦                  ¦гипокалиемия2    ¦
¦         ¦я3                 ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦                   ¦                  ¦лактоацидоз3     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения психики:                                                ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто    ¦депрессия  (тяжелая¦необычные         ¦                 ¦
¦         ¦в  1,6%  случаев)3,¦сновидения,       ¦                 ¦
¦         ¦тревога3, необычные¦бессонница        ¦                 ¦
¦         ¦сновидения3,       ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦бессонница3        ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦суицидальное       ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦поведение3, попытка¦                  ¦                 ¦
¦         ¦самоубийства3,     ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦психоз3,    мания3,¦                  ¦                 ¦
¦         ¦паранойя3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦галлюцинации3,     ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦эйфория3,          ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦склонность        к¦                  ¦                 ¦
¦         ¦аффекту3,          ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦спутанность        ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦сознания3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦агрессия3          ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦завершенное        ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦самоубийство3,4,   ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦бред3,4, невроз3,4 ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны нервной системы:                             ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦                   ¦головная боль     ¦головокружение   ¦
¦часто    ¦                   ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Часто    ¦обусловленные      ¦головокружение    ¦головная боль    ¦
¦         ¦поражением мозжечка¦                  ¦                 ¦
¦         ¦нарушения          ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦равновесия        и¦                  ¦                 ¦
¦         ¦координации        ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦движений3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦сонливость (2,0%)3,¦                  ¦                 ¦
¦         ¦головная       боль¦                  ¦                 ¦
¦         ¦(5,7%)3,   снижение¦                  ¦                 ¦
¦         ¦концентрации       ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦внимания   (3,6%)3,¦                  ¦                 ¦
¦         ¦головокружение     ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦(8,5%)3            ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦судороги3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦амнезия3, нарушение¦                  ¦                 ¦
¦         ¦мышления3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦атаксия3, нарушение¦                  ¦                 ¦
¦         ¦координации        ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦движений3,         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦возбуждение3,      ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦тремор             ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны органа зрения:                               ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто  ¦нечеткость         ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦зрительного        ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦восприятия         ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:        ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто  ¦шум     в     ушах,¦                  ¦                 ¦
¦         ¦головокружение     ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦(вертиго)          ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны сосудов:                                     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто  ¦"приливы"  крови  к¦                  ¦                 ¦
¦         ¦коже лица          ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:                  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦                   ¦диарея, тошнота   ¦диарея,    рвота,¦
¦часто    ¦                   ¦                  ¦тошнота          ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Часто    ¦диарея, рвота, боли¦общее    повышение¦боли  в   животе,¦
¦         ¦в животе, тошнота  ¦активности        ¦вздутие,         ¦
¦         ¦                   ¦амилазы,   в   том¦метеоризм        ¦
¦         ¦                   ¦числе связанное  с¦                 ¦
¦         ¦                   ¦изменениями       ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦поджелудочной     ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦железы,  повышение¦                 ¦
¦         ¦                   ¦активности липазы,¦                 ¦
¦         ¦                   ¦рвота,      боли в¦                 ¦
¦         ¦                   ¦животе, диспепсия ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦панкреатит         ¦                  ¦панкреатит3      ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:               ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Часто    ¦повышение          ¦повышение         ¦повышение        ¦
¦         ¦активности         ¦активности  АСТ  и¦активности       ¦
¦         ¦"печеночных"       ¦АЛТ,              ¦"печеночных"     ¦
¦         ¦трансаминаз        ¦гипербилирубинемия¦трансаминаз      ¦
¦         ¦(аспартатаминотран-¦                  ¦                 ¦
¦         ¦сферазы      (АСТ),¦                  ¦                 ¦
¦         ¦аланинаминотрансфе-¦                  ¦                 ¦
¦         ¦разы       (АЛТ), и¦                  ¦                 ¦
¦         ¦гаммаглутамилтранс-¦                  ¦                 ¦
¦         ¦пептидазы (ГГТ))   ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦острый гепатит     ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦печеночная         ¦                  ¦жировая дистрофия¦
¦         ¦недостаточность3,4 ¦                  ¦печени3, гепатит ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:                     ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦кожная         сыпь¦                  ¦кожная сыпь      ¦
¦часто    ¦(выраженная       и¦                  ¦                 ¦
¦         ¦умеренная  -.11.6%,¦                  ¦                 ¦
¦         ¦все степени тяжести¦                  ¦                 ¦
¦         ¦- 18%)             ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Часто    ¦кожный зуд         ¦везикулобуллезная,¦                 ¦
¦         ¦                   ¦пустулезная,      ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦макулопапулезная  ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦сыпь, сыпь, кожный¦                 ¦
¦         ¦                   ¦зуд,   крапивница,¦                 ¦
¦         ¦                   ¦изменение    цвета¦                 ¦
¦         ¦                   ¦кожи     (усиление¦                 ¦
¦         ¦                   ¦пигментации)      ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦синдром            ¦ангионевротический¦                 ¦
¦         ¦Стивенса-Джонсона, ¦отек4             ¦                 ¦
¦         ¦мультиформная      ¦                  ¦                 ¦
¦         ¦эритема3,    кожная¦                  ¦                 ¦
¦         ¦сыпь       тяжелого¦                  ¦                 ¦
¦         ¦течения (<1%)      ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦фотоаллергический  ¦                  ¦ангионевротичес- ¦
¦         ¦дерматит           ¦                  ¦кий отек         ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:    ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦                   ¦повышение         ¦                 ¦
¦часто    ¦                   ¦активности        ¦                 ¦
¦         ¦                   ¦креатинкиназы     ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Нечасто  ¦                   ¦                  ¦рабдомиолиз2,    ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦мышечная         ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦слабость2        ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦                   ¦                  ¦остеомаляция     ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦(проявляющаяся   ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦болями в костях и¦
¦         ¦                   ¦                  ¦переломами костей¦
¦         ¦                   ¦                  ¦в       отдельных¦
¦         ¦                   ¦                  ¦случаях)2,4,     ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦миопатия2        ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто  ¦                   ¦                  ¦повышение        ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦креатинина,      ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦протеинурия      ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Редко    ¦                   ¦                  ¦почечная         ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦недостаточность  ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦(острая         и¦
¦         ¦                   ¦                  ¦хроническая),    ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦острый тубулярный¦
¦         ¦                   ¦                  ¦некроз,          ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦проксимальная    ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦ренальная        ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦тубулопатия,     ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦включая   синдром¦
¦         ¦                   ¦                  ¦Фанкони  (в   том¦
¦         ¦                   ¦                  ¦числе      острый¦
¦         ¦                   ¦                  ¦интерстициальный ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦нефрит)4,        ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦нефрогенный      ¦
¦         ¦                   ¦                  ¦несахарный диабет¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:           ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Нечасто  ¦гинекомастия       ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Общие расстройства и нарушения в месте введения:                  ¦
+------------------------------------------------------------------¦
¦Очень    ¦                   ¦                  ¦астения          ¦
¦часто    ¦                   ¦                  ¦                 ¦
+---------+-------------------+------------------+-----------------¦
¦Часто    ¦повышенная         ¦боль, астения     ¦                 ¦
¦         ¦утомляемость       ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------------------------------------------+

1 У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

2 Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии.

В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной НЛР не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

3 Подробное описание отдельных НЛР представлено ниже.

4 Данные НЛР были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ НЛР

Кожная сыпь. В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат Атрипла может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата Атрипла пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.

Симптомы со стороны психики. У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата Атрипла идентичны НЛР, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата Атрипла вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимается перед сном.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза.

Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность.

В связи с тем, что на фоне приема препарата Атрипла возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином.

Одновременный прием препарата Атрипла и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени.

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактоацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности "печеночных" трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения.

Применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия. Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако, время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз.

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза не известна.

ДРУГИЕ ОСОБЫЕ ПОПУЛЯЦИИ

Пациенты с почечной недостаточностью.

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом Атрипла необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С.

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности АСТ и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения.

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.

ОДНОВРЕМЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Поскольку препарат Атрипла является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками трех активных компонентов, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные компоненты, эмтрицитабин или тенофовир. Препарат Атрипла не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, с рифампицином (см. раздел "Способ применения и дозы").

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Атрипла не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими, как ламивудин, (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Препарат Атрипла не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Одновременный прием препарата Атрипла и диданозина не рекомендуется, так как экспозиция диданозина в плазме существенно увеличивается при сопутствующем приеме тенофовира, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Атрипла в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Одновременный прием препарата Атриплаи Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

ПЕРЕХОД С РЕЖИМА, ОСНОВАННОГО НА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТАХ - ИНГИБИТОРАХ ПРОТЕАЗЫ

У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием препарата Атрипла может привести к снижению выраженности ответа на терапию (см. раздел "Фармакологические свойства"). Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ

Пациенты, получающие препарат Атрипла, или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться врачами.

ПЕРЕДАЧА ВИЧ

Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

ВЛИЯНИЕ ПИЩИ

Прием препарата Атрипла одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза (см. раздел "Фармакологические свойства") и привести к увеличению частоты побочных эффектов (см. раздел "Побочные эффекты"). Рекомендуется принимать препарат Атрипла до еды, предпочтительно на ночь.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Фармакокинетику, безопасность и эффективность препарата Атрипла у пациентов с серьезными заболеваниями печени не изучали (см. раздел "Фармакологические свойства"). Препарат Атрипла противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Противопоказания") и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата Атрипла рекомендуется с осторожностью.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени (см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени, или если имеет место повышение "печеночных" трансаминаз более, чем в 5 раз от верхней границы нормы, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата Атрипла. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

В течение пострегистрационного периода также поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска (см. раздел "Побочные эффекты").

Контроль активности "печеночных" трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

ПАЦИЕНТЫ С ОДНОВРЕМЕННЫМ ИНФИЦИРОВАНИЕМ ВИЧ, ВИРУСОМ ГЕПАТИТА В ИЛИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

Эффективность и безопасность препарата Атрипла для лечения хронического гепатита В не изучали.

В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В, при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Атрипла у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Атрипла. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

НАРУШЕНИЯ ПСИХИКИ

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск (см. раздел "Побочное действие").

СИМПТОМЫ СО СТОРОНЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Симптомы, включая, но, не ограничиваясь, головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина (см. раздел "Побочное действие"). Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения, и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.

СУДОРОГИ

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови (см раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами"). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Атрипла всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Применение препарата Атрипла не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства"). Применение препарата Атрипла следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов.

В тех случаях, когда одновременного применения препарата Атрипла и нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.

При применении в клинической практике тенофовира сообщали о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони (см. раздел "Побочные эффекты"). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатиниа у всех пациентов до начала лечения препаратом Атрипла, контролировать функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек.

Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия, см раздел "Побочное действие"). Поскольку препарат Атрипла - комбинированный препарат, и невозможно принимать его отдельные компоненты с различным интервалом времени, лечение препаратом Атрипла должно быть приостановлено у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Атрипла следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины.

Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата Атрипла, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять препараты эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир на основе монокомпонентов.

ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ КОСТНОЙ ТКАНИ

При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий.

Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией (см раздел "Побочное действие"). Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.

РЕАКЦИИ СО СТОРОНЫ КОЖИ

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата Атрипла. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0,1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамации, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат Атрипла нужно отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат Атрипла не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.

ЛИПОДИСТРОФИЯ

Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в том числе, большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы в крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями (см раздел "Побочное действие").

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА

В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.

ОСТЕОНЕКРОЗ

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ У ЖЕНЩИН, СПОСОБНЫХ К ДЕТОРОЖДЕНИЮ, И НЕОБХОДИМЫЕ МЕРЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

Женщины, способные к деторождению

Перед началом лечения препаратом Атрипла женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата Атрипла необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными контрацептивами). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом Атрипла.

ПАЦИЕНТЫ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Препарат Атрипла не изучали в исследованиях у пациентов старше 65 лет. Применять препарат Атрипла у пациентов старше 65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.

ДЕТИ

Эффективность и безопасность применения препарата Атрипла у детей до 18 лет не установлена.

ПАЦИЕНТЫ, НАЧИНАЮЩИЕ APT И ПАЦИЕНТЫ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ОПЫТОМ ЛЕЧЕНИЯ

В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата Атрипла у пациентов без опыта терапии, а также у пациентов с длительным опытом APT.

Не рекомендуется применение препарата Атрипла у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.

ПАЦИЕНТЫ С ВИЧ-1, ИМЕЮЩИМ МУТАЦИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Не рекомендуется применение препарата Атрипла у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата Атрипла.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

В одной таблетке препарата содержится 1 ммоль (23,6 мг) натрия, эти сведения следует учитывать у пациентов, которым требуется контроль содержания натрия в пище.

Симптомы.

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение.

В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30% введенной дозы эмтрицитабина и около 10% тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий с препаратом Атрипла в форме таблеток не проводили. Препарат Атрипла содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными препаратами, могут возникать также и при применении препарата Атрипла. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.

Поскольку Атрипла является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками компонентов, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир. Препарат Атрипла не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином (см. раздел "Способ применения и дозы").

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Атрипла не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат Атрипла не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1 in vivo.

При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен (см. раздел "Фармакологические свойства").

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами Зверобоя продырявленного противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Одновременный прием препарата Атрипла и экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность СYР-опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.

ТЕСТ НА ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАННАБИНОИДОВ

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНО

Препарат Атрипла нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям (см. раздел "Противопоказания").

Вориконазол: одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку Атрипла является комбинированным препаратом с фиксированными дозировками компонентов, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и Атрипла не должны применяться одновременно (см. раздел "Противопоказания" и Таблицу 2).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): одновременное применение препарата Атрипла и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее двух недель после прекращения применения Зверобоя (см. раздел "Противопоказания").

СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ

Атазантир/ритонавир: в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с препаратом Атрипла. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Атрипла (см. Таблицу 2).

Диданозин: одновременное применение препарата Атрипла и диданозина не рекомендуется (см. раздел "Особые указания" и Таблицу 2).

Лекарственные средства, элиминация которых осуществляется через почки: так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата Атрипла с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат Атрипла не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов. Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2, по не ограничивается перечисленными (см. раздел "Особые указания").

ДРУГИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействия между компонентами препарата Атрипла и ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы, не антиретровирусными лекарственными препаратами перечислены в таблице 2 (увеличение концентрации обозначено "<<", снижение концентрации обозначено ">>", отсутствие изменений обозначено "<-->", дважды в сутки обозначено "2 р/сут.", один раз в сутки обозначено "1 р/сут." и один раз каждые 8 ч обозначено "каждые 8 ч"). В скобках приведены 90% доверительные интервалы (при их наличии).

Таблица 2: Взаимодействие между препаратами на основе монокомпонентов, входящими в состав препарата Атрипла, и другими лекарственными средствами

+-----------------------------------------------------------------------+
¦Лекарственные        ¦Влияние  на  концентрации¦Рекомендации         по¦
¦препараты          по¦препаратов   в    плазме,¦сочетанному  применению¦
¦терапевтическим      ¦среднее  изменение   AVС,¦с  препаратом   Атрипла¦
¦областям             ¦Cmax,  Cmin  в  процентах¦(эфавирензом  600   мг,¦
¦                     ¦(90%        доверительный¦эмтрицитабином 200  мг,¦
¦                     ¦интервал,            если¦тенофовиром 300 мг1)   ¦
¦                     ¦применимо), механизм     ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противоинфекционные препараты                                          ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ                 ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы                                                    ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Атазанавир/ритонавир/¦Атазанавир:              ¦Одновременное          ¦
¦тенофовир            ¦AUC: >> 25% (>> 42  -  >>¦применение             ¦
¦(300 мг 1  р./сут/100¦3)                       ¦атазанавира/ритонавира ¦
¦мг 1 р./сут/300 мг  1¦Cmax: >> 28% (>> 50 -  <<¦и препарата Атрипла  не¦
¦р./сут)              ¦5)                       ¦рекомендуется.         ¦
¦                     ¦Сmin: >> 26% (>> 46 -  <<¦                       ¦
¦                     ¦10)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Одновременное  применение¦                       ¦
¦                     ¦Атазанавира/ритонавира  с¦                       ¦
¦                     ¦тенофовиром  приводит   к¦                       ¦
¦                     ¦повышению      экспозиции¦                       ¦
¦                     ¦тенофовира. Более высокие¦                       ¦
¦                     ¦концентрации   тенофовира¦                       ¦
¦                     ¦могут          привести к¦                       ¦
¦                     ¦увеличению        частоты¦                       ¦
¦                     ¦нежелательных    явлений,¦                       ¦
¦                     ¦связанных  с  применением¦                       ¦
¦                     ¦тенофовира,       включая¦                       ¦
¦                     ¦нарушения функции почек. ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Атазанавир/ритонавир/¦Атазанавир (вечером):    ¦                       ¦
¦эфавиренз            ¦AUC: <-->* (>>  9%  -  <<¦                       ¦
¦(400 мг 1  р./сут/100¦10%)                     ¦                       ¦
¦мг 1 p./cyт/600 мг  1¦Cmax: << 17%* (<< 8 -  <<¦                       ¦
¦р./сут,  прием   всех¦27)                      ¦                       ¦
¦препаратов  во  время¦Сmin: >> 42%* (>> 31 - >>¦                       ¦
¦еды)                 ¦51)                      ¦                       ¦
¦                     ¦                         ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Атазанавир/ритонавир/¦Атазанавир     (вечером):¦                       ¦
¦эфавиренз            ¦AUC: <-->*/** (>>  10%  -¦                       ¦
¦(400 мг 1  р./сут/200¦<< 26%)                  ¦                       ¦
¦мг 1 р./сут/600 мг  1¦Cmax: <-->*/** (>>  5%  -¦                       ¦
¦р./сут,  прием   всех¦<< 26%)                  ¦                       ¦
¦препаратов  во  время¦Cmin: << 12%*/** (>> 16 -¦                       ¦
¦еды)                 ¦<< 49) (индукция CYP3A4).¦                       ¦
¦                     ¦* при сравнении с        ¦                       ¦
¦                     ¦атазанавиром          300¦                       ¦
¦                     ¦мг/ритонавиром 100  мг  1¦                       ¦
¦                     ¦раз/сут    вечером    без¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза.         Такое¦                       ¦
¦                     ¦снижение Cmin атазанавира¦                       ¦
¦                     ¦может отрицательно влиять¦                       ¦
¦                     ¦на          эффективность¦                       ¦
¦                     ¦атазанавира. **  основано¦                       ¦
¦                     ¦на           историческом¦                       ¦
¦                     ¦сравнении.               ¦                       ¦
¦                     ¦Одновременное  применение¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза              с¦                       ¦
¦                     ¦атазанавиром/ритонавиром ¦                       ¦
¦                     ¦не рекомендуется.        ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Атазанавир/ритонавир/¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицабин           ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Дарунавир/ритонавир/ ¦Дарунавир:               ¦Применение    препарата¦
¦эфавиренз            ¦AUC: >> 13%              ¦Атрипла в комбинации  с¦
¦(300 мг 2 р./сут*/100¦Cmin: >> 31%             ¦дарунавиром/ритонавиром¦
¦мг 2  р./сут/600 мг 1¦Cmax: >> 15%             ¦800/100 мг 1 раз  вдень¦
¦р./сут)              ¦(индукция CYP3A4)        ¦может        привести к¦
¦*           дозы ниже¦Эфавиренз:               ¦субоптимальной         ¦
¦рекомендованных;     ¦AUC: << 21%              ¦минимальной            ¦
¦подобные  же  эффекты¦Cmin: << 17%             ¦концентрации       Cmin¦
¦ожидаются         при¦Cmax: << 15%             ¦дарунавира.        Если¦
¦применении           ¦(ингибирование CYP3A4)   ¦препарат        Атрипла¦
¦рекомендованных доз. ¦                         ¦применяют в  комбинации¦
+---------------------+-------------------------¦с                      ¦
¦Дарунавир/ритонавир/т¦Дарунавир:               ¦дарунавиром/ритонави-  ¦
¦енофовир             ¦AUC: <-->                ¦ром,         необходимо¦
¦(300 мг 2 р./сут*/100¦Cmin: <-->               ¦следовать схеме лечения¦
¦мг 2  р./сут./300  мг¦Тенофовир:               ¦дарунавир/ригонавир    ¦
¦1 р./сут.)           ¦AUC: << 22%              ¦600/100 мг два  раза  в¦
¦* дозы ниже          ¦Cmin: << 37%             ¦день.                  ¦
¦рекомендованных      ¦                         ¦Дарунавир/ритонавир    ¦
¦                     ¦                         ¦следует     применять с¦
¦                     ¦                         ¦осторожностью         в¦
¦                     ¦                         ¦комбинации с препаратом¦
¦                     ¦                         ¦Атрипла.   См.   раздел¦
¦                     ¦                         ¦препараты        группы¦
¦                     ¦                         ¦ритонавира ниже.  Может¦
¦                     ¦                         ¦быть назначен  контроль¦
¦                     ¦                         ¦функции почек, особенно¦
¦                     ¦                         ¦у больных с  серьезными¦
¦                     ¦                         ¦системными          или¦
¦                     ¦                         ¦почечными              ¦
¦                     ¦                         ¦заболеваниями,  или   у¦
¦                     ¦                         ¦пациентов,  принимающих¦
¦                     ¦                         ¦нефротоксические       ¦
¦                     ¦                         ¦средства.              ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Дарунавир/ритонавир/ ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.       Учитывая¦                       ¦
¦                     ¦различные            пути¦                       ¦
¦                     ¦элиминации, лекарственное¦                       ¦
¦                     ¦взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦ожидается.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Фосампренавир/       ¦Нет  клинически  значимых¦Атрипла               и¦
¦ритонавир/эфавиренз  ¦фармакокинетических      ¦фосампренавир/ритонавир¦
¦(700 мг 2  р./сут/100¦взаимодействий.          ¦могут       применяться¦
¦мг 2  р./сут/600 мг 1¦                         ¦одновременно        без¦
¦р./сут)              ¦                         ¦коррекции дозы.        ¦
+---------------------+-------------------------¦См.  раздел   препараты¦
¦Фосампренавир/       ¦Взаимодействие         не¦группы ритонавира ниже.¦
¦ритонавир/эмтрицита- ¦изучалось.               ¦                       ¦
¦бин                  ¦                         ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Фосампренавир/       ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦ритонавир/тенофовир  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Индинавир/эфавиренз  ¦Эфавиренз:               ¦Данных  для  разработки¦
¦(800  мг     каждые 8¦AUC: <-->                ¦рекомендаций         по¦
¦ч/200 мг 1 р./сут.)  ¦Cmax: <-->               ¦дозированию  индинавира¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦в          комбинации с¦
¦                     ¦Индинавир:               ¦препаратом      Атрипла¦
¦                     ¦AUC: >> 31% (>> 8  to  >>¦недостаточно.          ¦
¦                     ¦47)                      ¦Хотя        клиническая¦
¦                     ¦Cmin: >> 40%             ¦значимость     снижения¦
¦                     ¦Одинаковое       снижение¦концентраций индинавира¦
¦                     ¦экспозиции     индинавира¦не         установлена,¦
¦                     ¦наблюдалось при  введении¦величину   наблюдаемого¦
¦                     ¦доз  индинавира  1000  мг¦фармакокинетического   ¦
¦                     ¦каждые 8 ч с  эфавирензом¦взаимодействия  следует¦
¦                     ¦600 мг  1  раз  в  сутки,¦принимать  во  внимание¦
¦                     ¦(индукция CYP3A4)        ¦при назначении лечения.¦
¦                     ¦Об          одновременном¦включающего  эфавиренз,¦
¦                     ¦применении  эфавиренза  с¦компонент     препарата¦
¦                     ¦низкими дозами ритонавира¦Атрипла, и индинавир.  ¦
¦                     ¦в            комбинации с¦                       ¦
¦                     ¦ингибиторами протеазы см.¦                       ¦
¦                     ¦раздел   по    ритонавиру¦                       ¦
¦                     ¦ниже.                    ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Индинавир/эмтрицита- ¦Индинавир:               ¦                       ¦
¦бин                  ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦(800  мг     каждые 8¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦ч/200 мг 1 р./сут)   ¦Эмтрицитабин:            ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Ивдинавир/тенофовир  ¦Индинавир:               ¦                       ¦
¦(800  мг     каждые 8¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦ч/300 мг 1 р./сут)   ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Лопинавир/ритонавир/ ¦Лопинавир/ритонавир: AUC:¦Данных  для  разработки¦
¦тенофовир            ¦<-->                     ¦рекомендаций         по¦
¦(400 мг 2  р./сут/100¦Cmax: <-->               ¦дозированию            ¦
¦мг 2                 ¦Cmin: <-->               ¦лопинавира/ритонавира  ¦
¦р./сут/300       мг 1¦Тенофовир:               ¦при        применении в¦
¦р./сут)              ¦AUC: << 32% (<< 25  -  <<¦комбинации с препаратом¦
¦                     ¦38)                      ¦Атрипла   недостаточно.¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦Одновременное          ¦
¦                     ¦Сmin: << 51% (<< 37 -  <<¦применение             ¦
¦                     ¦66)                      ¦лопинавира/ритонавира и¦
¦                     ¦Более             высокие¦препарата  Атрипла   не¦
¦                     ¦концентрации   тенофовира¦рекомендуется.         ¦
¦                     ¦могут вызвать связанные с¦                       ¦
¦                     ¦действием этого препарата¦                       ¦
¦                     ¦нежелательные    явления,¦                       ¦
¦                     ¦том    числе    нарушения¦                       ¦
¦                     ¦функции почек.           ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Лопинавир/ритонавир  ¦Значительное     снижение¦                       ¦
¦мягкие  капсулы   или¦экспозиции     лопинавира¦                       ¦
¦раствор           для¦требует  коррекции   дозы¦                       ¦
¦применения           ¦лопинавира/ритонавира.   ¦                       ¦
¦внутрь/эфавиренз     ¦При          применении в¦                       ¦
¦                     ¦комбинации с  эфавирензом¦                       ¦
¦                     ¦и   двумя   нуклеозидными¦                       ¦
¦                     ¦ингибиторами     обратной¦                       ¦
¦                     ¦транскриптазы, 533/133 мг¦                       ¦
¦                     ¦лопинавира/ритонавира    ¦                       ¦
¦                     ¦(мягкие капсулы) дважды в¦                       ¦
¦                     ¦день,      концентрации в¦                       ¦
¦                     ¦плазме  лопинавира   были¦                       ¦
¦                     ¦такими   же,      как при¦                       ¦
¦                     ¦применении               ¦                       ¦
¦                     ¦лопинавира/ритонавира    ¦                       ¦
¦                     ¦(мягкие капсулы)  400/100¦                       ¦
¦                     ¦мг  дважды  в  день   без¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза        (данные¦                       ¦
¦                     ¦предыдущих исследований).¦                       ¦
¦                     ¦Концентрации  лопинавира:¦                       ¦
¦                     ¦>> 30%-40%               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Лопинавир/ритонавир  ¦Концентрации  лопинавира:¦                       ¦
¦таблетки/эфавиренз   ¦одинаковы с таковыми  при¦                       ¦
¦(400/100         мг 2¦применении               ¦                       ¦
¦р./сут/600       мг 1¦лопинавира/ритонавира    ¦                       ¦
¦р./сут)              ¦400/100 мг 2 раза в  день¦                       ¦
¦(500/125        мг 2 ¦без эфавиренза. Коррекция¦                       ¦
¦р./сут./600      мг 1¦дозы                     ¦                       ¦
¦р./сут)              ¦лопинавира/ритонавира    ¦                       ¦
¦                     ¦необходима            при¦                       ¦
¦                     ¦одновременном  применении¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза.           Для¦                       ¦
¦                     ¦одновременного применения¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза   с    низкими¦                       ¦
¦                     ¦дозами       ритонавира в¦                       ¦
¦                     ¦комбинации с  ингибитором¦                       ¦
¦                     ¦протеазы  см.  раздел  по¦                       ¦
¦                     ¦ритонавиру ниже.         ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Лопинавир/ритонавир/э¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦мтрицитабин          ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Ритонавир/эфавиренз  ¦Ритонавир:               ¦Одновременное          ¦
¦(500 мг 2 р./сут./600¦Утро AUC: << 18% (<< 6  -¦применение ритонавира в¦
¦мг 1 р./сут.)        ¦<< 33)                   ¦дозах    600    мг    и¦
¦                     ¦Вечер AUC: <-->          ¦препарата  Атрипла   не¦
¦                     ¦Утро Сmax: << 24% (<<  12¦рекомендуется.      При¦
¦                     ¦- << 38)                 ¦одновременном          ¦
¦                     ¦Вечер Сmax: <-->         ¦применении    препарата¦
¦                     ¦Утро Сmin: << 42% (<< 9 -¦Атрипла    с    низкими¦
¦                     ¦<< 86)                   ¦дозами       ритонавира¦
¦                     ¦Вечер Cmin: << 24% (<<  3¦возможно     увеличение¦
¦                     ¦- << 50)                 ¦частоты неблагоприятных¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦явлений,  связанных   с¦
¦                     ¦AUC: << 21% (<< 10  -  <<¦действием эфавиренза, в¦
¦                     ¦34)                      ¦результате             ¦
¦                     ¦Сmax: << 14% (<< 4  -  <<¦фармакодинамического   ¦
¦                     ¦26)                      ¦взаимодействия.        ¦
¦                     ¦Сmin: << 25% (<< 7  -  <<¦                       ¦
¦                     ¦46)        (ингибирование¦                       ¦
¦                     ¦CYP-опосредованного      ¦                       ¦
¦                     ¦окислительного           ¦                       ¦
¦                     ¦метаболизма)             ¦                       ¦
¦                     ¦Плохая переносимость была¦                       ¦
¦                     ¦у комбинации эфавиренза с¦                       ¦
¦                     ¦ритонавиром  500  мг  или¦                       ¦
¦                     ¦600  мг  2  раза  в  день¦                       ¦
¦                     ¦(возникали               ¦                       ¦
¦                     ¦головокружение,  тошнота,¦                       ¦
¦                     ¦парестезии  и   повышение¦                       ¦
¦                     ¦активности     печеночных¦                       ¦
¦                     ¦ферментов).  Недостаточно¦                       ¦
¦                     ¦данных  о   переносимости¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза   с    низкими¦                       ¦
¦                     ¦дозами  ритонавира   (100¦                       ¦
¦                     ¦мг, один или два  раза  в¦                       ¦
¦                     ¦день).                   ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Ритонавир/эмтрицита- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦бин                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Ритонавир/тенофовир  ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Саквинавир/ритонавир/¦Взаимодействие         не¦Данных  для  разработки¦
¦эфавиренз            ¦изучалось. Информация  по¦рекомендаций         по¦
¦                     ¦одновременному применению¦дозированию            ¦
¦                     ¦эфавиренза   с    низкими¦саквинавира/ритонавира ¦
¦                     ¦дозами       ритонавира в¦при        применении в¦
¦                     ¦комбинации с  ингибитором¦комбинации с препаратом¦
¦                     ¦протеазы  представлена  в¦Атрипла   недостаточно.¦
¦                     ¦разделе   по   ритонавиру¦Одновременное          ¦
¦                     ¦выше.                    ¦применение             ¦
¦                     ¦                         ¦саквинавира/ритонавира ¦
¦                     ¦                         ¦и препарата Атрипла  не¦
¦                     ¦                         ¦рекомендуется.         ¦
¦                     ¦                         ¦Применение    препарата¦
¦                     ¦                         ¦Атрипла в комбинации  с¦
¦                     ¦                         ¦саквинавиром в качестве¦
¦                     ¦                         ¦единственного          ¦
¦                     ¦                         ¦ингибитора протеазы  не¦
¦                     ¦                         ¦рекомендуется.         ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Саквинавир/ритонавир/¦Клинически       значимых¦                       ¦
¦тенофовир            ¦фармакокинетических      ¦                       ¦
¦                     ¦взаимодействий  не   было¦                       ¦
¦                     ¦отмечено              при¦                       ¦
¦                     ¦одновременном  применении¦                       ¦
¦                     ¦тенофовира с ритонавиром,¦                       ¦
¦                     ¦усиленным саквинавиром.  ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Саквинавир/ритонавир/¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучаюсь.                ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Антагонист CCR5-рецепторов                                             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Маравирок/эфавиренз  ¦Маравирок:               ¦См.       инструкции по¦
¦(100 мг 2 р./сут./600¦AUC12h: >> 45% (>>  38  -¦медицинскому применению¦
¦мг 1 р./сут.)        ¦>> 51)                   ¦для       лекарственных¦
¦                     ¦Cmax: >> 51% (>> 37 -  >>¦препаратов,  содержащих¦
¦                     ¦62)                      ¦маравирок.             ¦
¦                     ¦Концентрации   эфавиренза¦                       ¦
¦                     ¦не  измерялись,  никакого¦                       ¦
¦                     ¦эффекта не ожидается.    ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Маравирок/тенофовир  ¦Маравирок:               ¦                       ¦
¦(300 мг 2  р./сут/300¦AUC12h: <-->             ¦                       ¦
¦мг 1  р./сут)        ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Концентрации   тенофовира¦                       ¦
¦                     ¦не  измерялись,  никакого¦                       ¦
¦                     ¦эффекта не ожидается.    ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Маравирок/эмтрицита- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦бин                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибитор интегразы                                                    ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ралтегравир/эфавиренз¦Ралтегравир:             ¦При       одновременном¦
¦(400  мг  однократная¦AUC: >> 36%              ¦применении с препаратом¦
¦доза /-)             ¦C12h: >> 21%             ¦Атрипла коррекции  дозы¦
¦                     ¦Cmax: >> 36%             ¦ралтегравира         не¦
¦                     ¦(индукция          UGT1A1¦требуется.             ¦
¦                     ¦уридиндифосфат-глюкороно-¦                       ¦
¦                     ¦зилтрансферазы)          ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Ралтегравир/тенофовир¦Ралтегравир:             ¦                       ¦
¦(400 мг 2 р./сут/-)  ¦AUC: << 49%              ¦                       ¦
¦                     ¦C12h: << 3%              ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: << 64%             ¦                       ¦
¦                     ¦(механизм  взаимодействия¦                       ¦
¦                     ¦неизвестен)              ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: >> 10%              ¦                       ¦
¦                     ¦CI2h: >> 13%             ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 23%             ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Ралтегравир/         ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и  ненукледозидный¦
¦ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)                               ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦НИОТ/эфавиренз       ¦Специальные  исследования¦Из-за  сходства   между¦
¦                     ¦взаимодействия         не¦ламивудином           и¦
¦                     ¦проводились с эфавирензом¦эмтрицитабином,        ¦
¦                     ¦и  другими  НИОТ,   кроме¦компонентом   препарата¦
¦                     ¦ламивудина, зидовудина  и¦Атрипла,       препарат¦
¦                     ¦тенофовира.    Клинически¦Атрипла   не    следует¦
¦                     ¦значимые   взаимодействия¦вводить одновременно  с¦
¦                     ¦не   обнаружены      и не¦ламивудином (см. раздел¦
¦                     ¦ожидаются, так как НИОТ и¦"Особые указания").    ¦
¦                     ¦эфавиренз                ¦                       ¦
¦                     ¦метаболизируются         ¦                       ¦
¦                     ¦различными        путями,¦                       ¦
¦                     ¦маловероятно,   что   они¦                       ¦
¦                     ¦будут  конкурировать   за¦                       ¦
¦                     ¦одни     и     те      же¦                       ¦
¦                     ¦метаболизирующие ферменты¦                       ¦
¦                     ¦и пути выведения.        ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦ННИОТ/эфавиренз      ¦Взаимодействие         не¦Поскольку    применение¦
¦                     ¦изучалось.               ¦двух        препаратов,¦
¦                     ¦                         ¦относящихся  к   классу¦
¦                     ¦                         ¦ННИОТ неблагоприятно по¦
¦                     ¦                         ¦соотношению            ¦
¦                     ¦                         ¦польза-риск,           ¦
¦                     ¦                         ¦одновременное          ¦
¦                     ¦                         ¦применение    препарата¦
¦                     ¦                         ¦Атрипла и другого ННИОТ¦
¦                     ¦                         ¦не рекомендуется.      ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Диданозин/тенофовир  ¦Одновременное  применение¦Одновременное          ¦
¦                     ¦тенофовира  и  диданозина¦применение  Атрипла   и¦
¦                     ¦приводит   к   увеличению¦диданозина           не¦
¦                     ¦экспозиции диданозина  на¦рекомендуется      (см.¦
¦                     ¦40-60%,     что     может¦раздел          "Особые¦
¦                     ¦увеличивать          риск¦указания").            ¦
¦                     ¦связанных  с  применением¦                       ¦
¦                     ¦этого препарата  побочных¦                       ¦
¦                     ¦эффектов.    В     редких¦                       ¦
¦                     ¦случаях      сообщалось о¦                       ¦
¦                     ¦развитии  панкреатита   и¦                       ¦
¦                     ¦лактоацидоза,  иногда   с¦                       ¦
¦                     ¦летальным        исходом.¦                       ¦
¦                     ¦Одновременное  применение¦                       ¦
¦                     ¦тенофовира и диданозина в¦                       ¦
¦                     ¦дозе  400  мг   ежедневно¦                       ¦
¦                     ¦было           связано со¦                       ¦
¦                     ¦значительным    снижением¦                       ¦
¦                     ¦числа   лимфоцитов   CD4,¦                       ¦
¦                     ¦возможно            из-за¦                       ¦
¦                     ¦внутриклеточного         ¦                       ¦
¦                     ¦взаимодействия          с¦                       ¦
¦                     ¦увеличением        уровня¦                       ¦
¦                     ¦фосфорилированного  (т.е.¦                       ¦
¦                     ¦активного)    диданозина.¦                       ¦
¦                     ¦При применении  сниженной¦                       ¦
¦                     ¦дозы диданозина 250 мг  в¦                       ¦
¦                     ¦комбинации с  тенофовиром¦                       ¦
¦                     ¦сообщалось    о    частых¦                       ¦
¦                     ¦случаях  вирусологической¦                       ¦
¦                     ¦неудачи           на фоне¦                       ¦
¦                     ¦применения     нескольких¦                       ¦
¦                     ¦проверенных комбинаций.  ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Диданозин/эфавиренз  ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Диданозин/эмтрицита- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦бин                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Боцепревир/эфавиренз ¦Боцепревир:              ¦Остаточные концентрации¦
¦(800  мг  каждые   8 ¦AUC: <--> 19%*           ¦боцепревира  в   плазме¦
¦ч/600  мг 1 р./сут)  ¦Cmax: <--> 8%            ¦снижались           при¦
¦                     ¦Cmin: >> 44%             ¦применении в комбинации¦
¦                     +-------------------------¦с          эфавирензом,¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦компонентом   препарата¦
¦                     ¦AUC: <--> 20%            ¦Атрипла.    Клиническую¦
¦                     ¦Cmax: <--> 11%           ¦значимость             ¦
¦                     ¦(индукция CYP3A - влияние¦наблюдавшегося снижения¦
¦                     ¦на боцепревир)           ¦остаточных концентраций¦
¦                     ¦*0-8 час                 ¦боцепревира          не¦
¦                     ¦Отсутствие эффекта (<-->)¦оценивали.             ¦
¦                     ¦соответствует    снижению¦                       ¦
¦                     ¦среднего  соотношения  на¦                       ¦
¦                     ¦> 18% (>>  8  -  >>¦Атрипла      телапревир¦
¦                     ¦27)                      ¦следует  применять   по¦
¦                     ¦Cmax: >> 14% (>> 3  -  >>¦схеме 1125 мг каждые  8¦
¦                     ¦24)                      ¦часов.                 ¦
¦                     ¦Сmin: >> 25% (>> 14 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦34)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: >> 18% (>> 10  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦26)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 24% (>> 15 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦32)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmin: >> 10% (<< 1  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦19)    (индукция    CYP3A¦                       ¦
¦                     ¦эфавирензем)             ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Симепревир/эфавиренз ¦Симепревир:              ¦Одновременное          ¦
¦(150 мг 1  р./сут/600¦AUC: >> 71% (>> 67 to  >>¦применение  симепревира¦
¦мг 1  р./сут)        ¦74)                      ¦с          эфавирензом,¦
¦                     ¦Cmax: >> 51% (>> 46 to >>¦компонентом   препарата¦
¦                     ¦56)                      ¦Атрипла,     приводит к¦
¦                     ¦Cmin: >> 91% (>> 88 to >>¦значительному  снижению¦
¦                     ¦92)                      ¦концентраций           ¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦симепревира  в   плазме¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦из-за         повышения¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦активности  изофермента¦
¦                     ¦Cmin: <-->               ¦CYP3A  эфавирензом,   в¦
¦                     ¦Отсутствие эффекта (<-->)¦результате     возможна¦
¦                     ¦соответствует    снижению¦потеря терапевтического¦
¦                     ¦среднего  соотношения  на¦эффекта    симепревира.¦
¦                     ¦                ¦                       ¦
¦мг 1  р./сут)        ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Отсутствие эффекта (<-->)¦                       ¦
¦                     ¦соответствует    снижению¦                       ¦
¦                     ¦среднего  соотношения  на¦                       ¦
¦                     ¦> 39% (>> 30  -  >>¦этих изменений  уровней¦
¦р./сут/400       мг 1¦46)                      ¦кларитромицина в плазме¦
¦р./сут)              ¦Cmax: >> 26% (>> 15 -  >>¦неизвестна.       Можно¦
¦                     ¦35)         Кларитромицин¦рассмотреть  применение¦
¦                     ¦14-гидроксиметаболит:    ¦альтернативных         ¦
¦                     ¦AUC: << 34% (<< 18  -  <<¦кларитромицину лекарств¦
¦                     ¦53)                      ¦(например,             ¦
¦                     ¦Cmax: << 49%(<< 32  -  <<¦азитромицин).          ¦
¦                     ¦69) Эфавиренз:           ¦Эффективность    других¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦макролидов,  таких  как¦
¦                     ¦Cmax: << 11% (<< 3  -  <<¦эритромицин,          в¦
¦                     ¦19) (индукция CYP3A4)    ¦сочетании с  препаратом¦
¦                     ¦Сыпь  возникала   у   46%¦Атрипла, не изучалась. ¦
¦                     ¦неинфицированных         ¦                       ¦
¦                     ¦добровольцев,  получавших¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренз               и¦                       ¦
¦                     ¦кларитромицин.           ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Кларитромицин/       ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Кларитромицин/       ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦тенофовир            ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противомикобактериальные средства                                      ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Рифабутин/эфавиренз  ¦Рифабутин:               ¦Суточная           доза¦
¦(300 мг 1  р./сут/600¦AUC: >> 38% (>> 28  -  >>¦рифабутина должна  быть¦
¦мг 1  р./сут)        ¦47)                      ¦увеличена  на  50%  при¦
¦                     ¦Cmax: >> 32% (>> 15 -  >>¦применении в комбинации¦
¦                     ¦46)                      ¦с  препаратом  Атрипла.¦
¦                     ¦Cmin: >> 45% (>> 31 -  >>¦Необходимо      оценить¦
¦                     ¦56) Эфавиренз:           ¦целесообразность       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦увеличения         дозы¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦рифабутина в 2 раза при¦
¦                     ¦Cmin: >> 12% (>> 24 -  <<¦применении 2 или 3 раза¦
¦                     ¦1) (индукция CYP3A4)     ¦в неделю в комбинации с¦
+---------------------+-------------------------¦препаратом     Атрипла.¦
¦Рифабутин/           ¦Взаимодействие         не¦Клинический      эффект¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦увеличения         дозы¦
+---------------------+-------------------------¦рифабутина          при¦
¦Рифабутин/тенофовир  ¦Взаимодействие         не¦применении 2 или 3 раза¦
¦                     ¦изучалось.               ¦в неделю в сочетании  с¦
¦                     ¦                         ¦препаратом  Артипла  не¦
¦                     ¦                         ¦был         оценен. При¦
¦                     ¦                         ¦принятии      решения о¦
¦                     ¦                         ¦коррекции          дозы¦
¦                     ¦                         ¦необходимо    учитывать¦
¦                     ¦                         ¦индивидуальную         ¦
¦                     ¦                         ¦переносимость         и¦
¦                     ¦                         ¦вирусологический  ответ¦
¦                     ¦                         ¦(см.             раздел¦
¦                     ¦                         ¦"Фармакологические     ¦
¦                     ¦                         ¦свойства").            ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Рифампицин/эфавиренз ¦Эфавиренз:               ¦При       одновременном¦
¦(600 мг 1  р./сут/600¦AUC: >> 26% (>> 15  -  >>¦применении    препарата¦
¦мг 1  р./сут)        ¦36)                      ¦Атрипла с  рифампицином¦
¦                     ¦Cmax: >> 20% (>> 11 -  >>¦у  пациентов  с  массой¦
¦                     ¦28)                      ¦тела  50  кг  и   более¦
¦                     ¦Сmin: >> 32% (>> 15 -  >>¦экспозиция,            ¦
¦                     ¦46)  (индукция   CYP3A4 и¦сопоставимая          с¦
¦                     ¦CYP2B6)                  ¦экспозицией, получаемой¦
+---------------------+-------------------------¦при  приеме  ежедневной¦
¦Рифампицин/тенофовир ¦Рифампицин:              ¦дозы эфавиренза 600  мг¦
¦(600 мг 1  р./сут/300¦AUC: <-->                ¦без рифампицина,  может¦
¦мг 1  р./сут)        ¦Cmax: <-->               ¦быть  достигнута,  если¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦принимать              ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦дополнительную дозу 200¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦мг/сут (всего 800  мг).¦
+---------------------+-------------------------¦Клинический эффект этой¦
¦Рифампицин/          ¦Взаимодействие         не¦корректировки      дозы¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦должным   образом    не¦
¦                     ¦                         ¦изучался.       Следует¦
¦                     ¦                         ¦учитывать              ¦
¦                     ¦                         ¦индивидуальную         ¦
¦                     ¦                         ¦переносимость         и¦
¦                     ¦                         ¦вирусологический ответ,¦
¦                     ¦                         ¦принимая      решение о¦
¦                     ¦                         ¦корректировке дозы (см.¦
¦                     ¦                         ¦раздел                 ¦
¦                     ¦                         ¦"Фармакологические     ¦
¦                     ¦                         ¦свойства").          Не¦
¦                     ¦                         ¦рекомендуется          ¦
¦                     ¦                         ¦корректировать     дозу¦
¦                     ¦                         ¦рифампицина         при¦
¦                     ¦                         ¦комбинированном  приеме¦
¦                     ¦                         ¦с препаратом Атрипла.  ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противогрибковые средства                                              ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Итраконазол/эфавиренз¦Итраконазол:             ¦Так             как нет¦
¦(200 мг 2  р./сут/600¦AUC: >> 39% (>> 21  -  >>¦рекомендаций         по¦
¦мг 1  р./сут)        ¦53)                      ¦дозированию            ¦
¦                     ¦Cmax: >> 37% (>> 20 -  >>¦итраконазола        при¦
¦                     ¦51)                      ¦сочетанном применении с¦
¦                     ¦Сmin: >> 44% (>> 27 -  >>¦препаратом     Атрипла,¦
¦                     ¦58)                      ¦следует     рассмотреть¦
¦                     ¦(снижение    концентрации¦вопрос   о   применении¦
¦                     ¦итраконазола:    индукция¦альтернативных         ¦
¦                     ¦CYP3A4)                  ¦противогрибковых       ¦
¦                     ¦Гидроксиитраконазол:     ¦средств.               ¦
¦                     ¦AUC: >> 37% (>> 14  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦55)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 35% (>> 12 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦52)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: >> 43% (>> 18 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦60)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Итраконазол/         ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Итраконазол/тенофовир¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Позаконазол/эфавиренз¦Позаконазол:             ¦Одновременного         ¦
¦(-/400 мг 1 р./сут)  ¦AUC: >> 50%              ¦применения позаконазола¦
¦                     ¦Cmax: >> 45%             ¦и   препарата   Атрипла¦
¦                     ¦(UDP-G индукция)         ¦следует  избегать,   за¦
+---------------------+-------------------------¦исключением         тех¦
¦Позаконазол/эмтрици- ¦Взаимодействие         не¦случаев,  когда  польза¦
¦табин                ¦изучалось.               ¦от лечения перевешивает¦
+---------------------+-------------------------¦потенциальный риск  для¦
¦Позаконазол/тенофовир¦Взаимодействие         не¦пациента.              ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Вориконазол/эфавиренз¦Вориконазол:             ¦Поскольку       Атрипла¦
¦(200 мг 2 р./сут./400¦AUC: >> 77%              ¦является               ¦
¦мг 1 р./сут.)        ¦Cmax: >> 61%             ¦комбинированным        ¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦препаратом            с¦
¦                     ¦AUC: << 44%              ¦фиксированными   дозами¦
¦                     ¦Cmax: << 38%             ¦компонентов,       дозу¦
¦                     ¦(конкурентное            ¦эфавиренза   невозможно¦
¦                     ¦ингибирование            ¦изменить;  в    связи с¦
¦                     ¦окислительного           ¦этим      вориконазол и¦
¦                     ¦метаболизма)             ¦Атрипла    не    должны¦
¦                     ¦одновременное  применение¦применяться            ¦
¦                     ¦стандартных           доз¦одновременно.          ¦
¦                     ¦эфавиренза и вориконазола¦                       ¦
¦                     ¦противопоказано      (см.¦                       ¦
¦                     ¦раздел                   ¦                       ¦
¦                     ¦"Противопоказания").     ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вориконазол/         ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось                ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вориконазол/тенофовир¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось                ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противомалярийные препараты                                            ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Артеметер/лумефантрин¦Артеметер:               ¦Так    как     снижение¦
¦/эфавиренз           ¦AUC: >> 51%              ¦концентраций           ¦
¦(20/120 мг  таблетки,¦Cmax: >> 21%             ¦артеметера,            ¦
¦6 доз по  4  таблетки¦Дигидроартемизинин       ¦дигидроартемизинина или¦
¦на протяжении 3  дней¦(активный метаболит):    ¦лумефантрина      может¦
¦/600  мг 1 р./сут)   ¦AUC: >> 46%              ¦привести   к   снижению¦
¦                     ¦Cmax: >> 38%             ¦противомалярийного     ¦
¦                     ¦Лумефантрин:             ¦эффекта,  рекомендуется¦
¦                     ¦AUC: >> 21%              ¦соблюдать  осторожность¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦при       одновременном¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦применении    препарата¦
¦                     ¦AUC: >> 17%              ¦Атрипла   и    таблеток¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦артеметера/лумефантрина¦
¦                     ¦(CYP3A4 индукция)        ¦.                      ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Артеметер/лумефантрин¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦/эмтрицита бин       ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Артеметер/лумефантрин¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦/тенофовир           ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Атовахон и  прогуанил¦Атовахон:                ¦Одновременного         ¦
¦гидрохлорид/эфавиренз¦AUC: >> 75% (>> 62  -  >>¦применения             ¦
¦(250/100           мг¦84)                      ¦атовахона/прогуанила  с¦
¦однократная      доза¦Cmax: >> 44% (>> 20 -  >>¦препаратом      Атрипла¦
¦/600  мг 1 р./сут)   ¦61) Прогуанил:           ¦следует,             по¦
¦                     ¦AUC: >> 43% (>>  7  -  >>¦возможности, избегать. ¦
¦                     ¦65)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Атовахон и  прогуанил¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦гидрохлорид/         ¦изучалось.               ¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦                         ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Атовахон и  прогуанил¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦гидрохлорид/тенофовир¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Противосудорожные средства                                             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Карбамазепин/эфави-  ¦Карбамазепин:            ¦Нет   рекомендаций   по¦
¦ренз   (400      мг 1¦AUC: >> 27% (>> 20  -  >>¦дозированию   препарата¦
¦р./сут/600   мг    1 ¦33)                      ¦Атрипла и карбамазепина¦
¦р./сут)              ¦Cmax: >> 20% (>> 15 -  >>¦при     комбинированном¦
¦                     ¦24)                      ¦применении.     Следует¦
¦                     ¦Сmin: >> 35% (>> 24 -  >>¦рассмотреть            ¦
¦                     ¦44) Эфавиренз:           ¦целесообразность       ¦
¦                     ¦AUC: >> 36% (>> 32  -  >>¦применения      другого¦
¦                     ¦40)                      ¦противосудорожного     ¦
¦                     ¦Cmax: >> 21% (>> 15 -  >>¦препарата.      Следует¦
¦                     ¦26)                      ¦периодически           ¦
¦                     ¦Сmin: >> 47% (>> 41 to >>¦контролировать  уровень¦
¦                     ¦53)             (снижение¦карбамазепина в плазме.¦
¦                     ¦концентраций             ¦                       ¦
¦                     ¦карбамазепина:   индукция¦                       ¦
¦                     ¦CYP3A4;          снижение¦                       ¦
¦                     ¦концентрации  эфавиренза:¦                       ¦
¦                     ¦индукция         CYP3A4 и¦                       ¦
¦                     ¦CYP2B6).                 ¦                       ¦
¦                     ¦Одновременное  применение¦                       ¦
¦                     ¦более         высоких доз¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренза            или¦                       ¦
¦                     ¦карбамазепина          не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Карбамазенин/        ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Карбамазепин/тенофо- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦вир                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Фенитоин,            ¦Не              изучалось¦При       одновременном¦
¦фенобарбитал и другие¦взаимодействие          с¦применении    препарата¦
¦противосудорожные    ¦эфавирензом,             ¦Атрипла               с¦
¦препараты,    которые¦эмтрицитабином        или¦противосудорожным      ¦
¦являются  субстратами¦тенофовиром.   Существует¦препаратом,     который¦
¦изоферментов CYP     ¦риск    увеличения    или¦является     субстратом¦
¦                     ¦уменьшения     плазменных¦изоферментов       CYP,¦
¦                     ¦концентраций   фенитоина,¦необходимо периодически¦
¦                     ¦фенобарбитала  и   других¦определять концентрацию¦
¦                     ¦противосудорожных        ¦противосудорожных      ¦
¦                     ¦препаратов,    являющихся¦препаратов в плазме.   ¦
¦                     ¦субстратами  изоферментов¦                       ¦
¦                     ¦CYP,  при   одновременном¦                       ¦
¦                     ¦приеме с эфавирензом.    ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Вальпроевая          ¦Не обнаружено  клинически¦Атрипла  и  вальпроевая¦
¦кислота/эфавиренз    ¦значимого   влияния    на¦кислота           могут¦
¦(250 мг 2  р./сут/600¦фармакокинетику          ¦одновременно           ¦
¦мг 1  р./сут)        ¦эфавиренза.  Ограниченные¦применяться         без¦
¦                     ¦данные          позволяют¦коррекции          доз.¦
¦                     ¦предположить,         что¦Необходимо             ¦
¦                     ¦клинически      значимого¦контролировать развитие¦
¦                     ¦влияния                на¦судорожных припадков  у¦
¦                     ¦фармакокинетику          ¦пациентов.             ¦
¦                     ¦вальпроевой кислоты нет. ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вальпроевая          ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦кислота/эмтрицитабии ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вальпроевая          ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦кислота/тенофовир    ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Вигабатрин/эфавиренз ¦Взаимодействие         не¦Атриплаи вигабатрин или¦
¦Габапентин/эфавиренз ¦изучалось.     Клинически¦габапентин        могут¦
¦                     ¦значимых   взаимодействий¦применяться            ¦
¦                     ¦не  ожидается,  так   как¦одновременно, коррекции¦
¦                     ¦вигабатрин  и  габапентин¦дозы не требуется.     ¦
¦                     ¦выводятся исключительно в¦                       ¦
¦                     ¦неизменном   виде   через¦                       ¦
¦                     ¦почки;       маловероятна¦                       ¦
¦                     ¦конкуренция            за¦                       ¦
¦                     ¦метаболизирующие         ¦                       ¦
¦                     ¦ферменты и пути выведения¦                       ¦
¦                     ¦с эфаверензом.           ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вигабатрин/          ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
¦Габапентин/          ¦                         ¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦                         ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Вигабатрин/тенофовир ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦Габапснтин/тенофовир ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ                                                         ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Варфарин/эфавиренз   ¦Взаимодействие         не¦Может     потребоваться¦
¦Аценокумарол/        ¦изучалось.  Возможно  как¦коррекция          дозы¦
¦эфавиренз            ¦увеличение,         так и¦варфарина           или¦
¦                     ¦уменьшение   концентраций¦аценокумарола       при¦
¦                     ¦варфарина/аценокумарола в¦одновременном          ¦
¦                     ¦плазме    под    влиянием¦применении с препаратом¦
¦                     ¦эфавиренза.              ¦Атрипла.               ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ                                                        ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)            ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Сертралин/эфавиренз  ¦Сертралин:               ¦При       одновременном¦
¦(50 мг  1  р./сут/600¦AUC: >> 39% (>> 27  -  >>¦применении с препаратом¦
¦мг 1  р./сут)        ¦50)                      ¦Атрипла доза сертралина¦
¦                     ¦Cmax: >> 29% (>> 15 -  >>¦увеличивается с  учетом¦
¦                     ¦40)                      ¦клинического эффекта.  ¦
¦                     ¦Cmin: >> 46% (>> 31 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦58) Эфавиренз:           ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: << 11% (<< 6  -  <<¦                       ¦
¦                     ¦16)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmin: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦(CYP3A4 индукция)        ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Сертралин/эмтрицита- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦бин                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Сертралин/тенофовир  ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Пароксетин/эфавиренз ¦Пароксетин:              ¦Атрипла  и   пароксетин¦
¦(20 мг  1  р./сут/600¦AUC: <-->                ¦могут       применяться¦
¦мг 1  р./сут)        ¦Cmax: <-->               ¦одновременно        без¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦коррекции дозы.        ¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Пароксетин/          ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Пароксетин/тенофовир ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Флуоксетин/эфавиренз ¦Взаимодействие         не¦Атрипла  и   флуоксетин¦
¦                     ¦изучалось. Поскольку  для¦могут       применяться¦
¦                     ¦флуоксетина    характерен¦одновременно        без¦
¦                     ¦тот   же   метаболический¦коррекции дозы.        ¦
¦                     ¦профиль,   что      и для¦                       ¦
¦                     ¦пароксетина,   т.е.    он¦                       ¦
¦                     ¦является           мощным¦                       ¦
¦                     ¦ингибитором CYP2D6, можно¦                       ¦
¦                     ¦ожидать,  что  флуоксетин¦                       ¦
¦                     ¦также      не       будет¦                       ¦
¦                     ¦взаимодействовать       с¦                       ¦
¦                     ¦эфавирензом.             ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Флуоксетин/          ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Флуоксетин/тенофовир ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина                  ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Бупропион/эфавиренз  ¦Бупропион:               ¦Доза         бупропиона¦
¦[150  мг  однократная¦AUC: >> 55% (>> 48  -  >>¦изменяется   с   учетом¦
¦доза    (замедленного¦62)                      ¦клинического   эффекта,¦
¦высвобождения)/600 мг¦Cmax: >> 34% (>> 21 -  >>¦но не следует превышать¦
¦1 раз/сут]           ¦47)                      ¦максимально            ¦
¦                     ¦Гидроксибупропион:       ¦рекомендованную   дозу.¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦Коррекции          дозы¦
¦                     ¦Cmax: << 50% (<< 20 to <<¦эфавиренза           не¦
¦                     ¦80) (CYP2B6 индукция)    ¦требуется.             ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Бупропион/           ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Бупропион/тенофовир  ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Сердечно-сосудистые препараты                                          ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов                               ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Дилтиазем/эфавиренз  ¦Дилтиазем:               ¦При       одновременном¦
¦(240 мг 1 раз/сут/600¦AUC: >> 69% (>> 55  -  >>¦применении с препаратом¦
¦мг 1 раз/сут)        ¦79)                      ¦Атрипла доза дилтиазема¦
¦                     ¦Cmax: >> 60% (>> 50 -  >>¦изменяется   с   учетом¦
¦                     ¦68)                      ¦клинического    эффекта¦
¦                     ¦Сmin: >> 63% (>> 44 -  >>¦(см.   инструкцию    по¦
¦                     ¦75) Диацетилдилтиазем:   ¦медицинскому применению¦
¦                     ¦AUC: >> 75% (>> 59  -  >>¦для дилтиазема).       ¦
¦                     ¦84)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 64% (>> 57 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦69)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: >> 62% (>> 44 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦75)                      ¦                       ¦
¦                     ¦N-монодесметилдилтиазем: ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: >> 37% (>> 17  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦52)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 28% (>> 7  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦44)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmin: >> 37% (>> 17 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦52) Эфавиренз:           ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: << 11% (<<  5  -  <<¦                       ¦
¦                     ¦18)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: << 16% (<< 6  -  <<¦                       ¦
¦                     ¦26)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmin: << 13% (<< 1  -  <<¦                       ¦
¦                     ¦26)                      ¦                       ¦
¦                     ¦(CYP3A4         индукция)¦                       ¦
¦                     ¦Увеличение               ¦                       ¦
¦                     ¦фармакокинетических      ¦                       ¦
¦                     ¦параметров эфавиренза  не¦                       ¦
¦                     ¦было    расценено     как¦                       ¦
¦                     ¦клинически значимое.     ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Дилтиазем/           ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Дилтиазем/тенофовир  ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Верапамил, фелодипин,¦Взаимодействие          с¦При       одновременном¦
¦нифедипин           и¦эфавирензом,             ¦применении с препаратом¦
¦никардипин           ¦эмтрицитабином          и¦Атрипла доза  блокатора¦
¦                     ¦тенофовиром не изучалось.¦"медленных"  кальциевых¦
¦                     ¦Если            эфавиренз¦каналов  изменяется   с¦
¦                     ¦применяется  одновременно¦учетом     клинического¦
¦                     ¦с блокатором  "медленных"¦эффекта (см. инструкции¦
¦                     ¦кальциевых       каналов,¦по         медицинскому¦
¦                     ¦который          является¦применению для  каждого¦
¦                     ¦субстратом    изофермента¦блокатора   "медленных"¦
¦                     ¦CYP3A4, возможно снижение¦кальциевых каналов).   ¦
¦                     ¦концентрации        этого¦                       ¦
¦                     ¦блокатора     "медленных"¦                       ¦
¦                     ¦кальциевых      каналов в¦                       ¦
¦                     ¦плазме.                  ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Гиполипидемические лекарственные средства                              ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы                                           ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Аторвастатин/эфави-  ¦Аторвастатин:            ¦Необходимо периодически¦
¦ренз                 ¦AUC: >> 43% (>> 34  -  >>¦определять      уровень¦
¦(10 мг 1 раз/сут, 600¦50)                      ¦холестерина  в   крови.¦
¦мг 1 раз/сут)        ¦Cmax: >> 12% (>> 1  -  >>¦При       одновременном¦
¦                     ¦26)                      ¦применении с препаратом¦
¦                     ¦2-гидроксиаторвастатин:  ¦Атрипла           может¦
¦                     ¦AUC: >> 35% (>> 13  -  >>¦потребоваться коррекция¦
¦                     ¦40)                      ¦дозы аторвастатина (см.¦
¦                     ¦Cmax: >> 13% (>> 0  -  >>¦инструкцию           по¦
¦                     ¦23)                      ¦медицинскому применению¦
¦                     ¦4-гидроксиаторвастатин:  ¦аторвастатина).        ¦
¦                     ¦AUC: >> 4% (>> 0 - >> 31)¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 47% (>> 0  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦51)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Общий              эффект¦                       ¦
¦                     ¦ингибирования            ¦                       ¦
¦                     ¦ГМГ-КоА-редуктазы:       ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: >> 34% (>> 21  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦41)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 20% (>> 2  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦26)                      ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Аторвастатин         ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦/эмтрицитабин        ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Аторвастатин         ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦/тенофовир           ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Правастатин/эфавиренз¦Правастагин:             ¦Необходимо периодически¦
¦(40 мг 1 раз/сут./600¦AUC: >> 40% (>> 26  -  >>¦определять      уровень¦
¦мг 1 раз/сут.)       ¦57)                      ¦холестерина  в   крови.¦
¦                     ¦Cmax: >> 18% (>> 59 -  >>¦При       одновременном¦
¦                     ¦12)                      ¦применении с препаратом¦
+---------------------+-------------------------¦Атрипла           может¦
¦Правастатин/         ¦Взаимодействие         не¦потребоваться коррекция¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦дозы правастатина  (см.¦
+---------------------+-------------------------¦инструкцию           по¦
¦Правастатин/         ¦Взаимодействие         не¦медицинскому применению¦
¦тенофовир            ¦изучалось.               ¦правастатина).         ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Симвастатин/эфавиренз¦Симвастатин:             ¦Следует    осуществлять¦
¦(40 мг 1 раз/сут./600¦AUC: >> 69% (>> 62  -  >>¦периодический          ¦
¦мг 1 раз/сут.)       ¦73)                      ¦мониторинг концентрации¦
¦                     ¦Cmax: >> 76% (>> 63 -  >>¦холестерина  в   крови.¦
¦                     ¦79)                      ¦Может     потребоваться¦
¦                     ¦Симвастатиновая кислота: ¦коррекция          дозы¦
¦                     ¦AUC: >> 58% (>> 39  -  >>¦симвастатина        при¦
¦                     ¦68)                      ¦одновременном          ¦
¦                     ¦Cmax: >> 51% (>> 32 -  >>¦применении с препаратом¦
¦                     ¦58)                      ¦Атрипла (см. инструкцию¦
¦                     ¦Общий              эффект¦по         медицинскому¦
¦                     ¦ингибирования            ¦применению             ¦
¦                     ¦ГМГ-КоА-редуктазы:       ¦симвастатина).         ¦
¦                     ¦AUC: >> 60% (>> 52  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦68)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 62% (>> 55 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦78)                      ¦                       ¦
¦                     ¦(индукция CYP3A4)        ¦                       ¦
¦                     ¦При         одновременном¦                       ¦
¦                     ¦применении              с¦                       ¦
¦                     ¦аторвастатином,          ¦                       ¦
¦                     ¦правастатином         или¦                       ¦
¦                     ¦симвастатином    значения¦                       ¦
¦                     ¦AUC или  Cmax  эфавиренза¦                       ¦
¦                     ¦не изменяются.           ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Симвастатин/эмтрици- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦табин                ¦изучалось                ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Симвастатин/тенофовир¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Розувастатин/эфави-  ¦Взаимодействие         не¦Атрипла и  розувастатин¦
¦ренз                 ¦изучалось.   Розувастатин¦могут       применяться¦
¦                     ¦выводится  в   основном в¦одновременно        без¦
¦                     ¦неизмененном  виде  через¦коррекции доз.         ¦
¦                     ¦ЖКТ,              поэтому¦                       ¦
¦                     ¦взаимодействие          с¦                       ¦
¦                     ¦эфавирензом не ожидается.¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Розувастатин/эмтрици-¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦табин                ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Розувастатин/тенофо- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦вир                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Гормональные контрацептивы                                             ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Для      перорального¦Этинилэстрадиол:         ¦В          дополнение к¦
¦применения:          ¦AUC: <-->                ¦гормональным           ¦
+---------------------¦Cmax: <-->               ¦контрацептивам   должен¦
¦Этинилэстрадиол     +¦Cmin: >> 8% (<< 14  -  >>¦использоваться надежный¦
¦норгестимат/эфавиренз¦25)                      ¦метод         барьерной¦
¦(0.035 мг + 0.25 мг 1¦Норэлгестромин  (активный¦контрацепции       (см.¦
¦раз/сут,  600    мг 1¦метаболит):              ¦раздел "Применение  при¦
¦раз/сут)             ¦AUC: >> 64% (>> 62  -  >>¦беременности и в период¦
¦                     ¦67)                      ¦грудного               ¦
¦                     ¦Cmax: >> 46% (>> 39 -  >>¦вскармливания").       ¦
¦                     ¦52)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: >> 82% (>> 79 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦85)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Левоноргестрел  (активный¦                       ¦
¦                     ¦метаболит):              ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: >> 83% (>> 79  -  >>¦                       ¦
¦                     ¦87)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: >> 80% (>> 77 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦83)                      ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: >> 86% (>> 80 -  >>¦                       ¦
¦                     ¦90)                      ¦                       ¦
¦                     ¦(индукция метаболизма)   ¦                       ¦
¦                     ¦Эфавиренз:     клинически¦                       ¦
¦                     ¦значимого  взаимодействия¦                       ¦
¦                     ¦не выявлено.             ¦                       ¦
¦                     ¦Клиническая    значимость¦                       ¦
¦                     ¦этих эффектов неизвестна.¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Этинилэстрадиол/тено-¦Этинилэстрадиол:         ¦                       ¦
¦фовир                ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦(-/300 мг 1 раз/сут) ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Норгестимат/этинилэс-¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦традиол/эмтрицитабин ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Иньекции:            ¦В            исследовании¦Поскольку имеется  лишь¦
¦Депо-медроксипрогес- ¦лекарственных            ¦ограниченная           ¦
¦терона ацетат        ¦взаимодействий           ¦информация,           в¦
¦(ДМПА)/эфавиренз     ¦длительностью 3 месяца не¦дополнение            к¦
¦(150мг    ДМПА    в/м¦было  выявлено   значимых¦гормональным           ¦
¦однократно)          ¦различий                 ¦контрацептивам   должен¦
¦                     ¦фармакокинетических      ¦использоваться надежный¦
¦                     ¦параметров         ДМПA у¦метод         барьерной¦
¦                     ¦субъектов,     получавших¦контрацепции       (см.¦
¦                     ¦эфавиренз,      и      не¦раздел "Применение  при¦
¦                     ¦получавших               ¦беременности и в период¦
¦                     ¦противовирусной  терапии.¦грудного               ¦
¦                     ¦Похожие  результаты  были¦вскармливания").       ¦
¦                     ¦получены   и   в   другом¦                       ¦
¦                     ¦исследовании,        хотя¦                       ¦
¦                     ¦разброс концентраций ДМПА¦                       ¦
¦                     ¦в  плазме  субъектов  был¦                       ¦
¦                     ¦больше.      В      обоих¦                       ¦
¦                     ¦исследованиях            ¦                       ¦
¦                     ¦концентрации прогестерона¦                       ¦
¦                     ¦в   плазме    принимавших¦                       ¦
¦                     ¦эфавиренз     и      ДМПА¦                       ¦
¦                     ¦оставались  низкими,  что¦                       ¦
¦                     ¦свидетельствовало       о¦                       ¦
¦                     ¦подавлении овуляции.     ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦ДМПА/тенофовир       ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦ДМПА/эмтрицитабин    ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Имплантируемые       ¦Взаимодействие         не¦В          дополнение к¦
¦средства:            ¦изучалось. Можно  ожидать¦гормональным           ¦
¦Этоногестрел/эфави-  ¦снижения       экспозиции¦контрацептивам   должен¦
¦ренз                 ¦этоногестрела   (индукция¦использоваться надежный¦
¦                     ¦CYP3A4).  Есть  единичные¦метод         барьерной¦
¦                     ¦пострегистрационные      ¦контрацепции       (см.¦
¦                     ¦сообщения  об  отсутствии¦раздел "Применение при ¦
¦                     ¦контрацептивного  эффекта¦беременности и в период¦
¦                     ¦при         использовании¦грудного               ¦
¦                     ¦этоногестрела            ¦вскармливания").       ¦
¦                     ¦одновременно            с¦                       ¦
¦                     ¦эфавирензом.             ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Этоногестрел/тенофо- ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦вир                  ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Этоногестрел/эмтрици-¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦табин                ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Иммунодепрессанты                                                      ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Иммунодепрессанты,   ¦Взаимодействие         не¦Может     потребоваться¦
¦которые              ¦изучалось. Можно  ожидать¦коррекция          дозы¦
¦метаболизируются    с¦снижения       экспозиции¦иммунодепрессанта.    В¦
¦участием  изофермента¦иммунодепрессантов       ¦начале и при завершении¦
¦CYP3A4     (например,¦(индукция   CYP3A4)    Не¦лечения      препаратом¦
¦циклоспорин,         ¦ожидается, что  указанные¦Атрипла   рекомендуется¦
¦такролимус,          ¦иммунодепрессанты   будут¦тщательный   мониторинг¦
¦сиролимус)/эфавиренз ¦оказывать   влияние    на¦концентрации           ¦
¦Такролимус/эмтрицита-¦экспозицию эфавиренза.   ¦иммунодепрессанта     в¦
¦бин/тенофовир        ¦Такролимус:              ¦плазме  в  течение   не¦
¦(0.1          мг/кг 1¦AUC: <-->                ¦менее  2   недель   (до¦
¦раз/сут/200 мг/300 мг¦Cmax: <-->               ¦установления стабильной¦
¦1 раз/сут)           ¦C24h: <-->               ¦концентрации).         ¦
¦                     ¦Эмтрицитабин:            ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦C24h: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦C24h: <-->               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Опиоиды                                                                ¦
+-----------------------------------------------------------------------¦
¦Метадон/эфавиренз    ¦Метадон:                 ¦Пациенты,  одновременно¦
¦(35-100          мг 1¦AUC: >> 52% (>> 33  -  >>¦получающие  метадон   и¦
¦раз/сут/600      мг 1¦66)                      ¦препарат       Атрипла,¦
¦раз/сут)             ¦Cmax: >> 45% (>> 25 -  >>¦должны  находиться  под¦
¦                     ¦59)                      ¦наблюдением         для¦
¦                     ¦(индукция CYP3A4)        ¦своевременного         ¦
¦                     ¦В исследовании с участием¦выявления     симптомов¦
¦                     ¦ВИЧ-инфицированных       ¦отмены.             При¦
¦                     ¦пациентов,        которые¦необходимости      дозу¦
¦                     ¦вводили              себе¦метадона        следует¦
¦                     ¦наркотические    средства¦увеличить,        чтобы¦
¦                     ¦в/в,   установлено,   что¦уменьшить  выраженность¦
¦                     ¦одновременное  применение¦симптомов.             ¦
¦                     ¦эфавиренза   и   метадона¦                       ¦
¦                     ¦приводило   к    снижению¦                       ¦
¦                     ¦концентраций  метадона  в¦                       ¦
¦                     ¦плазме  и   к   появлению¦                       ¦
¦                     ¦симптомов отмены опиатов.¦                       ¦
¦                     ¦Чтобы           уменьшить¦                       ¦
¦                     ¦выраженность    симптомов¦                       ¦
¦                     ¦отмены,   дозу   метадона¦                       ¦
¦                     ¦увеличивали в среднем  на¦                       ¦
¦                     ¦22%.                     ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Метадон/тенофовир    ¦Метадон:                 ¦                       ¦
¦(40-110          мг 1¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦раз/сут/300      мг 1¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦раз/сут)             ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Тенофовир:               ¦                       ¦
¦                     ¦AUC: <-->                ¦                       ¦
¦                     ¦Cmax: <-->               ¦                       ¦
¦                     ¦Сmin: <-->               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Метадон/эмтрицитабин ¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦                     ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------+-----------------------¦
¦Бупренорфин/налоксон/¦Бупренорфин:             ¦Несмотря  на   снижение¦
¦эфавиренз            ¦AUC: >> 50%              ¦экспозиции             ¦
¦                     ¦Норбупренорфин:          ¦бупренорфина,   случаев¦
¦                     ¦AUC: >> 71%              ¦проявления    симптомов¦
¦                     ¦Эфавиренз:               ¦отмены у  пациентов  не¦
¦                     ¦Клинически      значимого¦наблюдалось.         Не¦
¦                     ¦фармакокинетического     ¦требуется     коррекция¦
¦                     ¦взаимодействия         не¦дозы  бупренорфина  при¦
¦                     ¦выявлено                 ¦одновременном          ¦
+---------------------+-------------------------¦применении с препаратом¦
¦Бупренорфин/налоксон/¦Взаимодействие         не¦Атрипла.               ¦
¦эмтрицитабин         ¦изучалось.               ¦                       ¦
+---------------------+-------------------------¦                       ¦
¦Бупренорфин/налоксон/¦Взаимодействие         не¦                       ¦
¦тенофовир            ¦изучалось.               ¦                       ¦
+-----------------------------------------------------------------------+

1 Здесь и далее по тексту таблицы дозировка 300 мг приводится для тенофовира дизопроксил фумарата, что соответствует 245 мг тенофовира.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эфавирензом, азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не обнаружено. Исследования взаимодействия эфавиренза с другими азольными противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, не проводились. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эмтрицитабином, ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено. Не обнаружено также клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между тенофовиром, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Механизм действия

Атрипла - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (альфа, бета, гамма и дельта) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовира дизопроксила фумарат - относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако, установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, и эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензем и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензем и ингибиторами протеазы (ИП) также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену М41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ IN VIVO (У ПАЦИЕНТОВ, НЕ ПОЛУЧАВШИХ РАНЕЕ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ, APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих препарат Атрипла, ограниченны. Тем не менее, у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что мутации М184V/I обнаруживались в 10,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R; и что генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Атрипла, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг, и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой тенофовира дизопроксила, 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов, максимальные концентрации эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 6-7 дней.

При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг, максимальная концентрация (Сmax) составляет 12,9+/-3,7 ммоль (%CV 29%) (в равновесном состоянии минимальная концентрация (Сmax) составляет 5,6+/-3,2 ммоль (57%), а площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) - 184+/-73 ммоль*ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема. При многократном применении эмтрицитабина, равновесная концентрация в плазме крови Сmax составляет 1,8+/-0,7 мкг/мл (39%), Cmin - 0,09+/-0,07 мкг/мл (80%) и AUC - 10,0+/-3,1 мкг*ч/мл (31%) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 часа, а Cmax и AUC составляют 296+/-90 нг/мл (30%) и 2287+/-685 нг*ч/мл (30%), соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание препарата Атрипла при приеме вместе с пищей не изучали.

При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров 600 мг эфавиренза в виде капсул, AUC и Сmax эфавиренза повышается на 28% и 79%, соответственно, по сравнению с концентрациями при его приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6% и 40,5%, и Cmax - на 16% и 13,5%, соответственно, и не оказывает влияния на содержание эмтрицитабина в крови.

Препарат Атрипла рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении препарата Атрипла натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30% ниже, как и при сравнении с приемом тенофовира дизопроксила фумарата после еды в комбинации с моно-препаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1,0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4,0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл, концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше, и составляет менее 0,7% и 7,2%, соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2C9, 2C19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, а CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении.

Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензем, в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ-ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограниченны. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3`-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2`-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5`-дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения - не менее 52 часов при однократном приеме и от 40 до 55 часов при многократном приеме препарата. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). Тринадцать процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

ФАРМАКОКИНЕТИКА У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Дети

Фармакокинетику препарата Атрипла у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику препарата Атрипла, также, как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако, случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приема самостоятельных лекарственных форм или препарата Атрипла у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мл (6%), 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира, в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее, менее 1% принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику препарата Атрипла не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение препарата Атрипла рекомендуется с осторожностью.

Препарат Атрипла запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза, у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), отмечено двукратное увеличение периода полувыведения, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30град.С.

Хранить в местах, недоступных для детей.